Estrategias para la implementación de las 3ICH

Noviembre 2014

Los procedimientos y métodos derivados de las ICH Q8, Q9 y Q10 han guiado la nueva concepción en la fabricación de medicamentos, estableciendo una serie de patrones de trabajo en las diferentes fases de elaboración del producto. Desde la investigación hasta la distribución del fármaco, se aplican en la actualidad un sinfín de técnicas que tienden a asegurar la calidad en proceso de forma metodológica.

La introducción de las 3 ICH en el proceso productivo de medicamentos impacta no solamente sobre los procesos de fabricación. Su alcance se extiende a todas las herramientas, equipos, fases o acciones relacionadas con el diseño y la producción de fármacos. Bajo este marco de trabajo y desde la perspectiva de la utilización de equipos en entornos regulados, la implementación de las 3 ICH asegura una ventaja competitiva y cualitativa respecto a otros procesos y dispositivos que no dispongan de estas características.

Este artículo pretende ofrecer una estrategia en el despliegue de equipos en procesos de fabricación farmacéutica sobre los que requiera implementarse los patrones descritos en las 3 ICH. Por lo general no suele realizarse una implantación global de las ICH (Q8, Q9 y Q10) en la planta de forma simultánea, optándose por transiciones y objetivos focalizados en procesos y equipos.

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Descripción del escenario

La clave para gestionar de forma óptima los procesos de fabricación en general, y principalmente aquellos controlados a través de equipos (monitorización, emisión de reports, batch record electrónico, etc.), se basa en administrar correctamente la información procedente de los dispositivos.

Bajo el prisma de las 3 ICH, todas las variables críticas del proceso que han sido definidas en el espacio de diseño (DoE) se deberían poder monitorizar para ejecutar la correcta toma de decisión. Asimismo, estas variables han de ser accesibles para poder llevar a cabo la retroalimentación del modelo científico del proceso. Cuando estos registros además son validados, se obtiene el método para ejecutar la liberación paramétrica. Para ello se requiere establecer un diseño de la información que ha de gestionarse así como de la interacción entre las plataformas involucradas en la administración de los datos primarios.

Las directrices generales del diseño se basan en las siguientes ideas:

  1. Creación de un mapa de información y procesos que permita agrupar e identificar la actividad de los equipos involucrados en el proceso de fabricación.Este mapa permitirá relacionar las salidas de cada dispositivo con los procesos en los que están involucrados.Además establecerá el guión de trabajo para llevar a cabo cualquier actividad relacionada con la interacción entre equipos y procesos (log-book, operaciones de mantenimiento, substituciones, ampliaciones, modificaciones, etc.).
  2. Deben definirse dos vistas de procesos genéricos que deben ser contemplados en la definición del mapa equipo-proceso:· Procesos horizontales: Actividades realizadas sobre los dispositivos, no vinculadas al proceso de fabricación del producto (esterilizaciones, calibraciones, cualificaciones, validaciones, etc.).· Procesos verticales: Acciones directamente relacionadas con el producto que es objeto de fabricación en el equipo (para mezcladores describiría el proceso de mezcla de los materiales y las condiciones del granel, en el caso de los liofilizadores, sería el proceso de liofilización del producto, etc.).De este modo, la información asociada a un lote (proceso vertical) viene dada por la intersección de la información de ejecución del propio lote y de las acciones horizontales relacionadas con él en un tiempo determinado.
  3. En un entorno bajo el que se requiere gestionar la vinculación entre equipos y procesos de forma regulada, cada una de las 3 ICH (Q8, Q9 y Q10) se enfocan según el siguiente diseño:
  • Q8: Se recoge el Design Space del proceso y se traza el camino seguido durante la fabricación del lote a través del log de la actividad (ya sea automática y/o modificada manualmente). El DS pasa a formar parte de la receta y ésta a su vez se incorpora en el diseño del proceso. Se propone incluir el modelo de receta S95 con el fin de utilizar estándares. Desde el punto de vista de la puesta en marcha de equipos con output electrónica, el log que pueda ser generado por los dispositivos y el registro de las actividades horizontales relacionadas, formarían parte del concepto Q8. La gestión de recetas debería concebirse bajo un estándar con el fin de poder ser compartidas entre diferentes sites. La receta se incorpora además en el Design Space del proceso. Los registros críticos del diseño deben estar sometidos al control 21CFR Part 11. Por otro lado, la monitorización y ajustes en tiempo real, así como el registro de las variables críticas, se incluyen también en un registro electrónico para su posterior explotación.
  • Q9: Se despliega en esta ICH la gestión y administración del análisis de riesgos sobre el proceso. El estándar debe contemplar cómo definir los riesgos y sus criticidades, así como las acciones derivadas de cada uno de los riesgos en caso de que se conviertan en situación real.
    Del mismo modo, podrán indicarse las medidas correctivas para cada riesgo, así como la trazabilidad y registro de estas.
  • Q10: Esta ICH establece las pautas para asegurar la mejora continua del proceso farmacéutico en función de la información obtenida a través de la Q8 y la Q9. El primer paso para poder llevar a cabo la mejora del proceso es disponer de la información de forma accesible e inteligible. De aquí la necesidad de establecer un soporte lógico donde almacenar los resultados derivados de implementar la Q8 y la Q9. La mejora continua requiere, no obstante, del conocimiento sobre la gestión de la información.
    Para ello será necesario incluir las herramientas adecuadas para explotar los datos registrados durante el proceso.

El estándar propuesto pretende establecer un criterio unificado para la agrupación, tratamiento y comunicación de la información asociada a un proceso. De este modo, la vinculación de diferentes equipos que intervienen en procesos se basará en un estándar (establecido por la compañía), pudiendo interactuar entre ellos de forma.

 

Esquema de la implementación

El despliegue de un sistema de información como el planteado en este artículo pretende optimizar la puesta en marcha de equipos reaprovechando las características tecnológicas que pudieran presentar. El objetivo es minimizar el impacto de la implementación añadiendo una capa que aglutine la información requerida para su posterior transformación en conocimiento.

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Figura 1

En la Figura 1 se muestra un esquema genérico de los subprocesos que podrían representar una etapa de fabricación. En la definición de los aspectos a cubrir deben considerarse fases de diseño, de ejecución y de revisión del modelo. Desde el punto de vista de la estandarización en la procedimentación propuesta por las 3 ICH, el modo de gestionar la información in/out del equipo y el proceso debería cubrir los siguientes aspectos:

  • Estandarización S95+S88:
    • Gestión de recetas
    • Definición y caracterización del material entrante
    • Verificación previa de equipos y elementos involucrados
  • Operaciones relacionadas con Q8:
    • Definición de las acciones horizontales sobre el producto
    • Definición del DS y de las condiciones del entorno
    • Monitorización del path seguido dentro del DS: logs de dispositivos, scadas, control de variables críticas, de entorno y de proceso
    • Aplicación del conjunto de autocorrecciones basadas en el DS
    • Identificación de los atributos críticos del producto/proceso y evaluación continua de valores
  • Operaciones relacionadas con Q9:
    • Definición de límites de viabilidad
    • Identificación de riesgos y verificación de indicadores en tiempo real
    • Ponderación de tendencias
    • Análisis inicial y en continuo de la configuración del sistema equipo + producto + proceso
  • Operaciones relacionadas con Q10:
    • Imagen cuantitativa del proceso
    • Mejora continua de las acciones horizontales
    • Mejora continua del proceso (equipo + producto)
    • Reconfiguración del sistema equipo + producto para la incorporación de mejoras

 

El esquema conceptual de los elementos que intervienen en la propuesta de implementación de las 3 ICH se muestra a continuación, separado en cuatro fases del proceso: Diseño, Verificación de requerimientos, Ejecución del proceso y Mejora continua.

Diseño

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Figura 2

Verificación de los requerimientos del proceso

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Figura 3

Ejecución del proceso

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Figura 4

 

 Mejora continua

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Figura 5

 

Gestión de la información

Para poder gestionar la información de un sistema como el descrito, es necesario disponer de un entorno integrado que administre las conexiones entre los diferentes subsistemas que cohabitan en planta. Resulta, por tanto, imprescindible disponer de las herramientas de software necesarias que concentren la información diversificada entre los elementos que intervienen en cada proceso.

Desde la perspectiva de cómo enfocar la adquisición de información en los dispositivos para convertirla en una herramienta útil de conocimiento, es indispensable disponer de sistemas que permitan obtener y tratar los datos primarios obtenidos, así como interactuar con los diferentes equipos que entran en juego. En la actualidad, en muchas plantas farmacéuticas, pueden observarse diferentes escenarios entre los que cabe destacar los dos siguientes:

  1. Se dispone de software implementado en planta, es específico y cubre el procedimiento de las tareas de las que toma la información. En este caso se plantean principalmente tres opciones:
    1. Desarrollar interfases que vinculen la información procedente de los equipos involucrados en el proceso, permitiendo la concurrencia física de la información en un entorno gestionado por las interfases. Esta solución posee un alto coste y conlleva un riesgo elevado cuando se realiza alguna modificación en el modelo de datos o en el equipo.
    2. Implementar una herramienta que extraiga la información de las diferentes fuentes de datos sin interacción con las aplicaciones que las generan, centralizando la información en un data warehouse o historian.
    3. Configurar una aplicación server estándar (p.e. con protocolo OPC) que permita centralizar a través de configuración, las señales recibidas desde los diferentes dispositivos conectados.
  2. La planta farmacéutica dispone de una herramienta de carácter general con alcance específico. En los últimos años se ha generalizado la implementación del ERP en diferentes sectores industriales para conseguir una imagen realista del escenario productivo. Se ha intentado incluir en sus funcionalidades diversas operaciones forzando en cierta manera al sistema. No obstante el cometido del ERP es gestionar los recursos de planta para administrar la planificación de la producción, perdiendo el detalle requerido en tareas muy específicas. La adaptación de los módulos del ERP a los procesos concretos (p.e. weight and dispensing) lleva asociada una pérdida de especificidad que repercute inevitablemente sobre la calidad de la operación. Además resulta complicado obtener información en tiempo real. Por esta razón, no resulta útil emplear el ERP como herramienta de gestión de información directa de equipos.

Ante este escenario ha aparecido una nueva generación de sistemas que permiten interactuar con los elementos de planta que originan la información primaria con un mínimo impacto sobre la base establecida. De este modo se minimiza el proceso de configuración de los dispositivos y aplicaciones existentes así como la validación del entorno. Basados en una arquitectura thin-client, permiten capturar la información crítica por escaneado en rangos de direcciones IP y puertos, permitiendo la captura en tiempo real de la información primaria.

 

Conclusiones

La principal directriz que ha de guiar la implementación de las 3 ICH en procesos gestionados mediante dispositivos ha de basarse en la siguiente máxima: convertir la información en conocimiento, bajo condiciones regulatorias. El objetivo final de una implementación bajo el paraguas de estas guías pretende alcanzar el estado del arte en la gestión de la información enviada y recibida en los equipos que controlan procesos de fabricación farmacéutica.

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Bibliografía

  • Status and Implementation of ICH Q8, Q9, and Q10 Quality Guidelines. Pharmaceutical Science and Clinical Pharmacology Advisory Committee Meeting. August 2009
  • Revised Draft Guidance, Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, December 2004
  • US FDA, “Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: A Risk-based approach. Final report”. September 2004.
  • ICH Q8, “Pharmaceutical Development”. November 2005.
  • ICH Q9, “Risk Management”. November 2005.
  • ICH Q10, “Pharmaceutical Quality Systems”, Step 3. May 2007.
  • FDA, Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance (FDA, Rockville, MD, September 2004).
  • ISA 95.00.03 Enterprise-Control System Integration, Part 3: Models of Manufacturing Operations Management.

 

Autor: Toni Manzano (FarmaEspaña Noviembre 2014)

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